VI. РЕГУЛИРАНЕ НА ОБМЕН НА ВОДА-СОЛ

Най-важните параметри на хомеостазата на входната сол са осмотичното налягане, рН и обемът на вътреклетъчната и извънклетъчната течност. Промяната на тези параметри може да доведе до промяна в

AD, ацидоза или алкалоза, дехидратация и оток на тъканите. Основни хормони, участващи в фино регулиране на вода и сол баланс и действащи на дисталните извити каналчета и събиране тубули на бъбреците: антидиуретичен хормон (ADH), алдостерон и атриален натриуретичен фактор (PNP).

A. Антидиуретичен хормон

Антидиуретичен хормон (ADH) или вазопресин - пептид с молекулно тегло около 1100 D, съдържащ 9 аминокиселини, свързани с един дисулфиден мост.

1. Синтез и секреция на антидиуретик
хормон

ADH се синтезира в невроните на хипоталамуса под формата на прекурсор на препрогромон, който влиза в апарата на Голджи и се превръща в прохормон. В състава на невросекреторните гранули, прохормонът се прехвърля в нервните окончания на задния лоб на хипофизата (неврохипофизата). По време на транспортирането на гранули, прогрмонът се обработва, което води до разделяне на зрял хормон и транспортен протеин - неврофизина. Гранулите, съдържащи зрял антидиуретичен хормон и неврофизин, се съхраняват в крайни разширения на аксоните в задния лоб на хипофизната жлеза, от които се секретират в кръвния поток с подходящо стимулиране.

Дразненето, което причинява секрецията на ADH, е повишаване на концентрацията на натриеви йони и повишаване на осмотичното налягане на извънклетъчния флуид. При недостатъчен прием на вода, тежко изпотяване или след приемане на голямо количество сол, хипоталамусните осморецептори, чувствителни към осмотични колебания, регистрират повишаване на осмотичното налягане в кръвта. Появяват се нервни импулси, които се предават в задния лоб на хипофизната жлеза и причиняват освобождаването на ADH. ADH секрецията се появява и в отговор на сигнали от предсърдни барорецептори. Промяна в осмоларитета само с 1% води до забележима промяна в секрецията на ADH.

2. Механизъм на действие

За ADH има 2 вида рецептори: V1 и V2. Рецептори V2, медииране основната физиологичен ефект на хормона намерени в базолатералната мембрана на клетките на събирателните проводи и дисталните тубули - най-важните клетки мишени за ADH, които са относително непроницаем за водните молекули. При отсъствие на ADH, урината не е концентрирана и може да се отделя в количества над 20 литра на ден (1,0-1,5 литра на ден). Свързване на ADH с V2 (. Фигура 11-32) стимулира система аденилат циклаза и активиране на протеин киназа А. От друга страна, протеин киназа А да фосфорилира белтъци, които стимулират експресията на гена на мембранен протеин - aquaporin-2. Aquaporin-2 се премества в апикалната мембрана на събирателните тубули и вградена в него, образуване на водни канали. Това осигурява селективно пропускливост на мембраната на вода на клетки, които свободно дифундират в клетки на бъбречните тубули и след това се подават в интерстициалното пространство. В резултат на реабсорбцията на вода се проявява от бъбречните тубули и екскрецията на малък обем на силно концентриран урината (антидиурезата), хормон, наречен антидиуретичен хормон.

Тип V рецептори1 локализирани в мембраните на корабите MMC. Взаимодействието на ADH с рецептора V1 води до активиране на фосфолипаза С, която хидролизира фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат с образуването на инозитол трифосфат и диацилглицерол. Инозитол трифосфатът причинява освобождаването на Ca2 + от ER. Резултатът от действието на хормона през рецепторите на V1 е свиването на слоя гладък мускул на съдовете. Вазоконстриктивният ефект на ADH се проявява при високи концентрации на хормона. Тъй като афинитетът на ADH за рецептора V2 по-висока от тази на рецептора V1, при физиологичната концентрация на хормона се проявява главно неговият антидиуретичен ефект.

3. Захарен диабет

Недостигът на ADH, причинен от дисфункция на задния лоб на хипофизната жлеза, както и смущения в системата на хормоналното предаване на сигнала води до развитие на диабет insipidus. В този случай се извършва нерегулирано отделяне на вода, а най-опасната последица е дехидратацията на тялото.

Под името "diabetes insipidus" се комбинират заболявания с различна етиология. Например,

Фиг. 11-32. Биологичният ефект на ADH в клетките на бъбречните тубули. 1 - ADH се свързва с мембранния рецептор V2, задейства активирането на аденилат циклазата (AC) и образуването на сАМР; 2-сАМР активира протеин киназа, фосфорилиращ протеин; 3 - фосфорилираните протеини индуцират транскрипцията на гена за аквапориновия протеин; 4 - аквапорин се вкарва в мембраната на бъбречните тубули.

Основните причини за централен безвкусен диабет могат да бъдат генетични дефекти синтетичен препро-ADH в хипоталамуса, и обработка на дефекти транспортират proADG (наследствена форма), както и увреждане на хипоталамуса или неврохипофизата (например, в резултат на травматично увреждане на мозъка, тумори, исхемия). Нефрогенна безвкусен диабет се дължи на тип ADH ген V рецептор мутация2 (наследствена форма), чиято последица е неспособността на бъбреците да реагират на хормона. Основното проявление на диабет insipidus е хипотонична полиурия, т.е. изолиране на голямо количество урина с ниска плътност. Намалената секреция на ADH също води до повишен прием на вода. Диагностичните критерии за безвкусен диабет :. полиурия изразени (до 20 литра на ден, урина и висока плътност + K + концентрация в кръвната плазма като простагландини влияят върху секрецията на алдостерон,

АКТХ. Въпреки това, най-важният ефект върху секрецията на алдостерон се осигурява от ренин-ангиотензиновата система.

Алдостеронът няма специфични транспортни протеини, но поради слаби взаимодействия той може да образува комплекси с албумин. Хормонът бързо се улавя от черния дроб, където се превръща в тетрахидрод-тодостерон-3-глюкуронид и се екскретира в урината.

1. Механизъм на действие на алдостерон

В прицелните клетки хормонът взаимодейства с рецептори, които могат да бъдат локализирани както в ядрото, така и в цитозола на клетката. Полученият комплекс хормон-рецептор взаимодейства със специфична област на ДНК и променя скоростта на транскрипция на специфични гени. Резултатът от действието на алдостерон е индуцирането на синтеза на: a) Na + транспортни протеини от лумена на тубула в епителната клетка на бъбречните тубули; b) Na +, K +, -ATPase, която осигурява отстраняването на натриевите йони от бъбречната тубуларна клетка в междуклетъчното пространство и пренася калиевите йони от междуклетъчното пространство в бъбречната тубуларна клетка; в) протеин-транспортери на калиеви йони от клетките на бъбречната тубула в първичната урина; г) митохондриални CTC ензими, по-специално цитратна синтаза, стимулираща образуването на АТР молекули, необходими за активен йонен транспорт (Фигури 11-33).

Общият биологичен ефект на протеините, индуцируеми от алдостерон, е повишаване на ре-абсорбцията на натриеви йони в нефроновите тубули, което води до задържане на NaCl в тялото и увеличаване на отделянето на калий.

Фиг. 11-33. Механизъм на действие на алдостерон. Алдостерон, взаимодействащ с вътреклетъчните рецептори и стимулиращ синтеза на протеини: 1 - повишава реасорбцията на Na + от урината; 2 - индуцира синтеза на ензими CTK, чиято активност осигурява продукцията на АТР; 3 - активира Na +, K +, -ATP-ase, който поддържа ниска вътреклетъчна концентрация на натриеви йони и висока концентрация на калиеви йони.

2. Ролята на ренин-ангиотензин-
алдостерон в регулирането на метаболизма на водата и солта

Основният механизъм на регулиране на синтеза и секрецията на алдостерон е системата на ренин-ангиотензин.

Ренин - протеолитичен ензим, произвеждан от юкстрагломеруларните клетки, разположени по протежение на крайната част на аферент (лагера) артериоли в гломерулите (Фигура 11-34.).

Юксагломеруларните клетки са особено чувствителни към намаляване на перфузионното налягане в бъбреците. Намаляването на кръвното налягане (кървене, загуба на течност, понижаване на концентрацията на NaCl) се придружава от спадане на перфузионното налягане в гломерулите, продуциращи гломерулус, и подходящо стимулиране на освобождаването на ренин.

Субстратът за ренин е ангиотензиноген. Ангиотензиноген - а2-Глобулин, съдържащ повече от 400 аминокиселинни остатъка. Образуването на ангиотензиноген се извършва в черния дроб и се стимулира от глюкокортикоиди и естрогени. Ренинът хидролизира пептидната връзка в ангиотензиногенната молекула и разцепва N-терминалния декапептид (ангиотензин I), който няма биологична активност.

Съгласно karboksidipeptidilpeptidazy на действие, или инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), определени в ендотелни клетки, на белия дроб и плазма, с С-края на ангиотензин I 2 аминокиселини се отстраняват и формира октапептид - ангиотензин II.

Ангиотензин II, свързващ се със специфични рецептори, локализиран на повърхността на клетките на гломерулната зона на надбъбречната кора

Фиг. 11-34. Системата ренин-ангиотензинзиналдостерон. Ренин, протеолитичен ензим катализира превръщането на ангиотензиноген (гликопротеин) в ангиотензин I (декапептид). 1 - ренинът, протеолитичен ензим, катализира превръщането на ангиотензиноген (гликопротеина) в ангиотензин I; 2 - ангиотензин I се превръща в ангиотензин II под действието на ACE, който разцепва два аминокиселинни остатъка от декапептида; 3 - ангиотензин II стимулира синтеза и секрецията на алдостерон; 4 - Ангиотензин II причинява стесняване на съдовете на периферните артерии; 5-алдостеронът стимулира реабсорбцията на Na + и екскрецията на К +; 6, 7, 8, 9 - инхибиране на секрецията на ренин и алдостерон чрез механизма на отрицателна обратна връзка. Точкови линии - регулиране по принципа на обратна връзка.

и MMC, предизвиква промяна в междуклетъчната концентрация на диацилглицерол и инозитол трифосфат. Инозитол трифосфат стимулира освобождаването на калциеви йони от ER, заедно с които активира протеин киназа С, медиирайки специфичния биологичен отговор на клетката на действието на ангиотензин Р

С помощта на аминопептидази ангиотензин II се превръща ангиотензин III - хептапептид проявяващ активността на ангиотензин II. Въпреки хептапептид плазмена концентрация 4 пъти по-малко от октапептид концентрация, така че повечето ефекти са резултат от действието на ангиотензин P. Освен разцепване на ангиотензин II и ангиотензин III се провежда с участието на специфични протеази (angiotensinase).

Ангиотензин II стимулира производството и секрецията на алдостерон зона гломерулоза клетките на надбъбречната кора, което от своя страна води до забавяне на натриеви йони и вода, при което се възстановява обемът на течност в тялото. Освен това, ангиотензин II, присъства в по-високи концентрации в кръвта, е мощен вазоконстриктор ефект и по този начин повишава кръвното налягане.

3. Възстановяване на обема на кръвта
с дехидратация на тялото

Намаляването на общия обем на течност, например в резултат на кръвоизлив, с обилно повръщане, диария причинява освобождаване на ренин. Това също допринася за намаляване на пулсации на барорецепторна предсърдията артериалната и води до намаляване на интраваскуларна обем течност. В резултат на това се увеличава производството на ангиотензин II, най-мощният стимулант на секрецията на алдостерон. Увеличаването на концентрациите на алдостерон в кръвта инхибира натриеви йони, което е сигнал за хипоталамуса osmoreceptors и секреция от нервните окончания ADH предния дял на хипофизата, който стимулира реабсорбцията на вода от събирателни каналчета. Ангиотензин II, който има силен вазоконстриктивен ефект, повишава кръвното налягане и в допълнение увеличава жаждата. Пристигането с питейна вода в по-голяма степен, отколкото се случва в нормата, се забавя в тялото. Увеличението в течен обем и също увеличи преднината кръвно налягане до отстраняване на стимула, които предизвикват активирането на ренин-ангиотензиновата система, секрецията на алдостерон и възстановяване на кръвния обем (Фиг. 11-35).

4. Хипералдостерон

Хипералдостеронизмът е заболяване, причинено от хиперсекреция на алдостерон от надбъбречните жлези. Причината за първичен хипералдостеронизъм (Синдром на Cohn) Приблизително 80% от пациентите е Надбъбречна аденом, в други случаи - дифузна зона гломерулна хипертрофия клетки, произвеждащи алдостерон. При първичен хипералдостеронизъм, излишъкът от алдостерон повишава реабсорбцията на натрий в бъбречните тубули. Увеличаването на концентрацията на Na + в плазмата служи като стимул за секрецията на ADH и задържането на водата от бъбреците. В допълнение, екскрецията на калий, магнезий и протони се подобрява. В резултат хипернатремия развиват, причинявайки по-специално хипертония, хипер-volaemia и оток и хипокалемия, което води до мускулна слабост възникне магнезиев дефицит и слаба метаболитна алкалоза.

Вторичен хипералдостеронизъм е много по-често, отколкото първични, и може да бъде свързано с редица състояния (например, сърдечна недостатъчност, хронична бъбречна болест, а също придружава от циркулаторни смущения тумори секретиращи ренин). В вторичен хипералдостеронизъм, наблюдавана при пациенти повишени нива на ренин и ангиотензин II, който стимулира надбъбречната кора да произвеждат и секретират прекомерно количество на алдостерон. Клиничните симптоми са по-слабо изразени, отколкото при първичния алдостерониум. Едновременно определяне на концентрация на алдостерон и плазмената ренинова активност накрая позволява да се разграничат основната (в плазмената активност на ренин се понижава) и вторичното (в плазмената ренинова активност се увеличава) хипералдостеронизъм.

Б. Атриален натриуретичен фактор (PNP)

Това е пептид, съдържащ 28 аминокиселини с единичен ди-сулфиден мост. PNP се синтезира основно в кардиомиоцитите на предсърдието и се съхранява като препро хормон, състоящ се от 126 аминокиселинни остатъка.

Фиг. 11-35. Схема за възстановяване на обема на кръвта по време на загубата на кръв и дехидратацията на тялото. 1 - намаляване на обема на течности и намаляване на кръвното налягане активира системата ренин-ангиотензинзиналдостерон; 2 - ангиотензин II причинява вазоконстрикция, която е спешна мярка за поддържане на кръвното налягане; 3-алдостерон стимулира задържането на натрий, което води до освобождаване на вазопресин и повишена реабсорбция на водата; 4 - ангиотензин II също предизвиква усещане за жажда, което допринася за увеличаване на течността в тялото.

Основният фактор, регулиращ секрецията на атриалния натриуретичен фактор, е повишаването на кръвното налягане. Други стимули на секрецията са повишената осмолалност в плазмата, повишената сърдечна честота, повишените нива на катехоламините и глюкокортикоидите в кръвта.

Основните целеви клетки на PNP са бъбреците, периферните артерии. В бъбреците PNP стимулира експанзията на артериоли, повишен бъбречен кръвоток, повишена скорост на филтриране и екскреция на натриеви йони. В периферните артерии PNP намалява тона на гладките мускули и съответно разширява артериолите (фигури 11-36). По този начин, общият ефект на PNP е повишаване на Na + екскрецията и намаляване на кръвното налягане.

механизъм предаването на PNP сигнала не включва активирането на G-протеин. PNP рецепторът има структура на домейна: свързващ домен с лиганд,

локализирани в извънклетъчното пространство и един домейн проникващ в мембраната и притежаващ активността на гуанилат циклазата. При липсата на PNP, неговият рецептор е във фосфорилирано състояние и е неактивен. Свързването на PNP с рецептора причинява конформационни промени и повишаване на активността на гуанилат циклазата на рецептора. Като резултат, GTP се превръща в цикличен GMP (cGMP), който активира протеин киназа G (вижте раздел 5).

PNP обикновено се разглежда като физиологичен антагонист на ангиотензин II, като се влияе от това не се случи лумен вазоконстрикция и задържане на натрий, а напротив, вазодилатация и увеличаване бъбречна екскреция на соли.

Антидиуретичен хормон (вазопресин)

структура

Това е пептид, който включва 9 аминокиселини, с полуживот от 2-4 минути.

синтез

Той се осъществява в супраоптичните и паравентрикуларните ядра на хипоталамуса. Оттук до точката на секреция (задния лоб на хипофизната жлеза), вазопресинът се изпраща под формата на прохормон, състоящ се от две части - самият ADH и неврофизина. В хода на транспортирането се извършва преработката - хидролизата на прокаджа до зрелия хормон и протеина на неврофизина.

Регулиране на синтеза и секрецията

намаление: етанол, глюкокортикоиди.

активиран:

  • възбуждане osmoreceptors в хипоталамуса и в порталната вена на черния дроб, поради увеличаването на плазма осмоларност в дехидратация, бъбречна или чернодробна недостатъчност, натрупване на осмотично активни вещества (глюкоза),
  • активиране baroreceptors сърдечен и каротиден синус с намаляване на обема на кръвта във васкуларното легло (загуба на кръв, дехидратация),
  • емоционален и физически стрес,
  • никотин, ангиотензин II, интерлевкин 6, морфин, ацетилхолин,
Регулиране на секрецията и ефектите на антидиуретичния хормон

Механизъм на действие

Зависи от рецепторите:

1. Калциев-фосфолипид механизъм, конюгат

  • с V1-гладните мускулни рецептори на артериоли, черен дроб, тромбоцити,
  • с V3-рецепторите на аденохипофизата и мозъчните структури.

2. Аденилат циклаза механизъм - с V2-рецептори на бъбречни тубули.

Цели и ефекти

бъбреци

Увеличава реабсорбцията на вода в епителните клетки на дисталните тубули и канализационните тръби, благодарение на "пускането" на мембрана транспортни протеини за вода - аквапорини:

  • чрез причините за механизма на аденилат циклазата фосфорилиране aquaporin молекули (само тип 2, AQP2), тяхното взаимодействие с микротубулите и протеини чрез екзоцитоза внедрени аквапорини в апикалната мембрана,
  • чрез същия механизъм стимулира синтез на аквапориниde novo.
Съдова система

Той поддържа стабилно кръвно налягане, стимулиращо васкуларния тонус:

  • се увеличава гладка мускулатура съдовете на кожата, скелетните мускули и миокарда (в по-малка степен),
  • се увеличава чувствителност на механичните рецептори в каротидните синуси до промени в кръвното налягане,

Други ефекти

Метаболитни ефекти

Излишно количество вазопресин в кръвта:

  • в гладните животни в черния дроб активира гликогенолизата, която причинява отделянето на глюкоза в кръвта,
  • при хранени животни в черния дроб стимулира гликолизата, която тук е началото на синтеза на TAG и холестерол,
  • подобрява секрецията на глюкагон,
  • намалява липолитичния ефект на катехоламините в адипозната тъкан,
  • усилва секрецията на ACTH и следователно синтеза на глюкокортикоиди.

По принцип ефектът на вазопресина върху хормоналния и метаболитния статус на организма се намалява до хипергликемия и натрупване на липиди.

Мозъкът
  • участва в механизми памет и поведенчески аспекти на стреса,
  • от V3-рецепторите стимулира секрецията в кортикотрофите ACTH и пролактин,
  • се увеличава праг на болката чувствителност
  • повишена концентрация на вазопресин и дисбаланс на вазопресин / окситоцин, наблюдаван при депресия, безпокойство, шизофрения, аутизъм, нарушения на личността. В експеримента вазопресинът предизвиква агресивно поведение и тревожност при плъхове.
Костна тъкан

Подкрепя обновяването на структурите и минерализацията на костите, подобрявайки активността както на остеобластите, така и на остеокластите.

Съдова система

Повлиява хемостазата, като цяло повишава вискозитета на кръвта:

  • в ендотела предизвиква образование фактор на фон Вилебранд, антихемофилен глобулин А (коагулационен фактор VIII) и тъканен плазминогенен активатор (Т-PA),
  • в черния дроб също увеличава синтеза VIII фактор коагулация,
  • подобрява агрегацията и дегранулацията тромбоцитите.

патология

хипофункция

Се проявява под формата на диабет insipidus (диабет insipidus - безвкусен диабет), честота от приблизително 0,5% от всички ендокринни заболявания. Той показва голям обем на урината до 8 l / ден, жажда и полидипсия, суха кожа и лигавици, летаргия, раздразнителност.

Има различни причини за хипофункция:

1. първичен диабет insipidus - дефицит на ADH в случай на синтезно разстройство или увреждане на хипоталамо-хипофизния тракт (фрактури, инфекции, тумори);

2. нефрогенна диабет insipidus:

  • наследствено - нарушение на приема на ADH в тубулите на бъбреците,
  • придобита - бъбречна болест, увреждане на тубулите от литиеви соли при лечението на пациенти с психози.

3. прогестин (по време на бременност) - повишено разпадане на вазопресин аргинин аминопептидаза плацентата.

4. функционален - временно (при деца до една година) повишаване на фосфодиестеразната активност в бъбреците, което води до нарушение на вазопресина.

хиперфункция

Синдром на неадекватна секреция - с образуването на хормон от някакви тумори, с болести на мозъка. Съществува риск от интоксикация с вода и разлагане на хипонатриемия.

Антидиуретичен хормон

Антидиуретичен хормон (ADH) или вазопресин - пептид с молекулно тегло около 1100 D, съдържащ 9 аминокиселини, свързани с един дисулфиден мост.

Синтез и секреция на антидиуретичен хормон. ADH се синтезира в невроните на хипоталамуса под формата на прекурсор на препрогромон, който влиза в апарата на Голджи и се превръща в прохормон. В състава на невросекреторните гранули, прохормонът се прехвърля в нервните окончания на задния лоб на хипофизата (неврохипофизата). По време на транспортирането на гранули, прогрмонът се обработва, което води до разделяне на зрял хормон и транспортен протеин - неврофизина. Гранулите, съдържащи зрял антидиуретичен хормон и неврофизин, се съхраняват в крайни разширения на аксоните в задния лоб на хипофизната жлеза, от които се секретират в кръвния поток с подходящо стимулиране. Дразненето, което причинява секрецията на ADH, е повишаване на концентрацията на натриеви йони и повишаване на осмотичното налягане на извънклетъчния флуид. При недостатъчен прием на вода, тежко изпотяване или след приемане на голямо количество сол, хипоталамусните осморецептори, чувствителни към осмотични колебания, регистрират повишаване на осмотичното налягане в кръвта. Появяват се нервни импулси, които се предават в задния лоб на хипофизната жлеза и причиняват освобождаването на ADH. ADH секрецията се появява и в отговор на сигнали от предсърдни барорецептори. Промяна в осмоларитета само с 1% води до забележима промяна в секрецията на ADH.

Механизъм на действие. За ADH има 2 вида рецептори: V1 и V2. Рецептори V2, медииране основната физиологичен ефект на хормона намерени в базолатералната мембрана на клетките на събирателните проводи и дисталните тубули - най-важните клетки мишени за ADH, които са относително непроницаем за водните молекули. При отсъствие на ADH, урината не е концентрирана и може да се отделя в количества над 20 литра на ден (1,0-1,5 литра на ден). Свързване на ADH с V2 стимулира аденилат циклаза система и активиране на протеин киназа А. От друга страна, протеин киназа А да фосфорилира белтъци, които стимулират експресията на гена на мембранен протеин - aquaporin-2. Aquaporin-2 се премества в апикалната мембрана на събирателните тубули и вградена в него, образуване на водни канали. Това осигурява селективно пропускливост на мембраната на вода на клетки, които свободно дифундират в клетки на бъбречните тубули и след това се подават в интерстициалното пространство. В резултат на реабсорбцията на вода се проявява от бъбречните тубули и екскрецията на малък обем на силно концентриран урината (антидиурезата), хормон, наречен антидиуретичен хормон.

Тип рецептори V1 локализирани в мембраните на корабите MMC. Взаимодействието на ADH с рецептора V1 води до активиране на фосфолипаза С, която хидролизира фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат с образуването на инозитол трифосфат и диацилглицерол. Инозитол трифосфатът причинява освобождаването на Ca2 + от ER. Резултатът от действието на хормона през рецепторите на V1 е свиването на слоя гладък мускул на съдовете. Вазоконстриктивният ефект на ADH се проявява при високи концентрации на хормона. Тъй като афинитетът на ADH за рецептора V2 по-висока от тази на рецептора V1, при физиологичната концентрация на хормона се проявява главно неговият антидиуретичен ефект.

алдостерон

Алдостеронът е най-активният минералкортикостероид, синтезиран в надбъбречната кора на холестерола.

Синтез и секрецияалдостероновите клетки на гломерулната зона се стимулират директно от ниска концентрация на Na + и висока концентрация на К + в кръвната плазма. Секрецията на алдостерон се влияе и от простагландини, ACTH. Въпреки това, най-важният ефект върху секрецията на алдостерон се осигурява от ренин-ангиотензиновата система. Алдостеронът няма специфични транспортни протеини, но поради слаби взаимодействия той може да образува комплекси с албумин. Хормонът бързо се улавя от черния дроб, където се превръща в тетрахидрод-тодостерон-3-глюкуронид и се екскретира в урината.

Механизъм на действие на алдостерон. В прицелните клетки хормонът взаимодейства с рецептори, които могат да бъдат локализирани както в ядрото, така и в цитозола на клетката. Полученият комплекс хормон-рецептор взаимодейства със специфична област на ДНК и променя скоростта на транскрипция на специфични гени. Резултатът от действието на алдостерон е индуцирането на синтеза на: a) Na + транспортни протеини от лумена на тубула в епителната клетка на бъбречните тубули; b) Na +, K +, -ATPase, която осигурява отстраняването на натриевите йони от бъбречната тубуларна клетка в междуклетъчното пространство и пренася калиевите йони от междуклетъчното пространство в бъбречната тубуларна клетка; в) протеин-транспортери на калиеви йони от клетките на бъбречната тубула в първичната урина; г) митохондриални ензими CTK, по-специално цитратна синтаза, стимулираща образуването на АТР молекули, необходими за активен йонен транспорт. Общият биологичен ефект на протеините, индуцируеми от алдостерон, е повишаване на ре-абсорбцията на натриеви йони в нефроновите тубули, което води до задържане на NaCl в тялото и увеличаване на отделянето на калий.

124. Системата на ренин-ангиотензин-алдостерон. Биохимични механизми на появата на бъбречна хипертония, оток, дехидратация.

Основният механизъм за регулиране на синтеза и секрецията на алдостерон е системата ренин-ангиотензин.

ренин - протеолитичен ензим, произведен от juxtaglomerular клетки, разположени по протежение на крайната част на аферентните (въвеждащи) артериоли, влизащи в бъбречните гломерули. Юксагломеруларните клетки са особено чувствителни към намаляване на перфузионното налягане в бъбреците. Намаляването на кръвното налягане (кървене, загуба на течност, понижаване на концентрацията на NaCl) се придружава от спадане на перфузионното налягане в гломерулите, продуциращи гломерулус, и подходящо стимулиране на освобождаването на ренин. Субстратът за ренин е ангиотензиноген. Ангиотензиноген - а2-Глобулин, съдържащ повече от 400 аминокиселинни остатъка. Образуването на ангиотензиноген се извършва в черния дроб и се стимулира от глюкокортикоиди и естрогени. Ренинът хидролизира пептидната връзка в молекулата ангиотензин и разцепва N-терминалния декапептид (ангиотензин I), който няма биологична активност. Съгласно karboksidipeptidilpeptidazy на действие, или ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), идентифицирани в ендотелни клетки, на белия дроб и плазма, с С-края на ангиотензин I 2 аминокиселини се отстраняват и формира октапептид - ангиотензин II. Ангиотензин II, свързване със специфични рецептори, намиращи се на повърхността на гломерулна клетки надбъбречната кора и ММС причинява промени в вътреклетъчната концентрация на диацилглицерол и инозитол трифосфат. Инозитол трифосфат стимулира освобождаването на калциеви йони от ER, с който активира протеин киназа С, като по този начин медииране специфичен биологичен отговор на клетката на действието на ангиотензин II. С участието на аминопептидази, ангиотензин II се превръща в ангиотензин III - хептапептид, който показва активността на ангиотензин II. Въпреки хептапептид плазмена концентрация 4 пъти по-малко от октапептид концентрация, така че повечето ефекти са резултат от действието на ангиотензин P. Освен разцепване на ангиотензин II и ангиотензин III се провежда с участието на специфични протеази (angiotensinase). Ангиотензин II стимулира производството и секрецията на алдостерон зона гломерулоза клетките на надбъбречната кора, което от своя страна води до забавяне на натриеви йони и вода, при което се възстановява обемът на течност в тялото. Освен това, ангиотензин II, присъства в по-високи концентрации в кръвта, е мощен вазоконстриктор ефект и по този начин повишава кръвното налягане.

хипералдостеронизъм - заболяване, причинено от хиперсекреция на алдостерон от надбъбречните жлези. Причината за първичен хипералдостеронизъм (Синдром на Cohn) Приблизително 80% от пациентите е Надбъбречна аденом, в други случаи - дифузна зона гломерулна хипертрофия клетки, произвеждащи алдостерон. При първичен хипералдостеронизъм, излишъкът от алдостерон повишава реабсорбцията на натрий в бъбречните тубули. Увеличаването на концентрацията на Na + в плазмата служи като стимул за секрецията на ADH и задържането на водата от бъбреците. В допълнение, екскрецията на калий, магнезий и протони се подобрява. В резултат хипернатремия развиват, причинявайки по-специално хипертония, хипер-volaemia и оток и хипокалемия, което води до мускулна слабост възникне магнезиев дефицит и слаба метаболитна алкалоза.

Вторичен хипералдостеронизъме много по-често, отколкото първични, и може да бъде свързано с редица състояния (например, сърдечна недостатъчност, хронична бъбречна болест, а също придружава от циркулаторни смущения тумори секретиращи ренин). В вторичен хипералдостеронизъм, наблюдавана при пациенти повишени нива на ренин и ангиотензин II, който стимулира надбъбречната кора да произвеждат и секретират прекомерно количество на алдостерон. Клиничните симптоми са по-слабо изразени, отколкото при първичния алдостерониум. Едновременно определяне на концентрация на алдостерон и плазмената ренинова активност накрая позволява да се разграничат основната (в плазмената активност на ренин се понижава) и вторичното (в плазмената ренинова активност се увеличава) хипералдостеронизъм.

125. Ролята на хормоните в регулирането на калциевия и фосфатния метаболизъм (паратиреоиден хормон, калцитонин). Причини и прояви на хипо- и хиперпаратиреоидизъм.

Основните регулатори на метаболизма на Ca 2+ в кръвта са паратироидния хормон, калцитриол и калцитонин.

Паратироиден хормон

Паратироиден хормон (РТН) - едноверижен полипептид, състоящ се от 84 аминокиселинни остатъци (около 9.5 Ша), чието действие е насочено към увеличаване на концентрацията на калциев йон и понижаване на концентрацията на фосфат в кръвната плазма.

Синтез и секреция на ПТХ.ПТХ се синтезира в паращитови жлези под формата на прекурсор - препро-хормон, съдържащ 115 аминокиселинни остатъка. По време на прехвърлянето към ER от препрогромон се разцепва сигнален пептид, съдържащ 25 аминокиселинни остатъка. Полученият прохормон се транспортира до апарата Golgi, където прекурсорът се превръща в зрял хормон, съдържащ 84 аминокиселинни остатъка (РТН1-84). Паратироидният хормон се пакетира и се съхранява в секреторни гранули (везикули). Интактният паратироиден хормон може да бъде разделен на къси пептиди: N-терминални, С-крайни и средни фрагменти. N-терминалните пептиди, съдържащи 34 аминокиселинни остатъка, имат пълна биологична активност и се секретират от жлезите заедно със зрял паратироиден хормон. Това е N-терминален пептид, който е отговорен за свързването с рецепторите на прицелните клетки. Ролята на С-терминалния фрагмент не е точно установена. Скоростта на разграждане на хормони намалява с ниска концентрация на калциеви йони и се увеличава, ако концентрацията на калциеви йони е висока. Секреция на ПТХсе регулира от нивото на калциевите йони в плазмата: хормонът се секретира в отговор на понижаване на концентрацията на калций в кръвта.

Ролята на паратиреоидния хормон в регулирането на метаболизма на калций и фосфат. Целеви организа ПТХ - кости и бъбреци. В бъбречни клетки и локализирани костни специфични рецептори, които взаимодействат с РТН, при което задейства каскада от събития, водещи до активиране на аденилат циклаза. Концентрация вътре в клетката повишава сАМР молекули, чието действие стимулира мобилизирането на калциеви йони от вътреклетъчните запаси. Калциевите йони активират кинази, които фосфорилират специфични протеини, които индуцират транскрипцията на специфични гени. ПТХ рецептори костни локализирани на остеобласти и остеоцити, но не се намират на остеокласти. При свързване на РТН рецепторни прицелни клетки, остеобласти секретират започне твърд инсулин подобен растежен фактор 1 и цитокини. Тези вещества стимулират метаболитната активност на остеокластите. По-специално, той ускорява образуването на ензими като алкална фосфатаза и колагеназа, които засягат компоненти костни матрични, предизвика неговото разпадане, което води до мобилизиране на Са2 + и фосфата от костен в извънклетъчната течност. В бъбреците, РТН промотира калциев реабсорбция в дисталните извити каналчета и по този начин намалява уринарна екскреция на калций, намалява реабсорбция fosfatov.Krome на калцитриол индуцира синтеза на паратироиден хормон (1,25 (ОН)2D3), което подобрява абсорбцията на калций в червата. Така, РТН възстановява нормални нива на калциев йон в екстрацелуларна течност както чрез преки ефекти върху костите и бъбреците, и действа индиректно (чрез стимулиране на синтеза на калцитриол) на чревната лигавица, в този случай, повишаване на ефективността на поглъщане на Са2 + в червата. Намаляване на реабсорбция на фосфат от бъбреците, РТН промотира намаляване на концентрацията на фосфат в извънклетъчната течност.

калцитонин - полипептид, състоящ се от 32 аминокиселинни остатъка с една дисулфидна връзка. Хормонът се секретира от парафоликуларни К-клетки на щитовидната жлеза или С-клетките на паращитовидните жлези във формата на високомолекулен прекурсорен протеин. Секрецията на калцитонин се увеличава с увеличаване на концентрацията на Ca 2+ и намалява с намаляващата концентрация на Ca 2+ в кръвта. Калцитонинът е антагонист на паратиреоидния хормон. Той инхибира отделянето на Са2 + от костите, намалявайки активността на остеокластите. В допълнение, калцитонинът инхибира тубуларната реабсорбция на калциевите йони в бъбреците, като по този начин стимулира екскрецията им върху бъбреците с урина. Скоростта на секреция на калцитонин при жените силно зависи от нивото на естрогените. При липсата на естрогени секрецията на калцитонина намалява. Това води до ускоряване на мобилизирането на калций от костната тъкан, което води до развитие на остеопороза.

Хиперпаратиреоидизъм.В случай на първичен хиперпаратироидизъм, механизмът на потискане на секрецията на паратиреоидния хормон в отговор на хиперкалцемия се нарушава. Това заболяване възниква с честота 1: 1000. Причините могат да бъдат паратироиден тумор (80%) или дифузна жлезиста хиперплазия, в някои случаи рак на паратироидите (по-малко от 2%). Прекомерната секреция на паратиреоидния хормон води до повишена мобилизация на калций и фосфат от костната тъкан, повишена реабсорбция на калций и екскреция на фосфати в бъбреците. Вследствие на това има хиперкалцемия, която може да доведе до намаляване на нервно-мускулната възбудимост и мускулна хипотония. При пациентите се наблюдават обща и мускулна слабост, умора и болка в определени мускулни групи, увеличава се рискът от фрактури на гръбначния стълб, кости на бедрената кост и на предмишницата. Увеличаването на концентрацията на фосфатните и калциевите йони в бъбречните тубули може да причини образуването на камъни в бъбреците и да доведе до хиперфосфатурия и хипофосфатемия. Вторичен хиперпаратироидизъмвъзниква при хронична бъбречна недостатъчност и дефицит на витамин D.3 и е придружен от хипокалцемия, свързана главно с нарушена абсорбция на калций в червата поради инхибирането на образуването на калцитриол от засегнатите бъбреци. В този случай секрецията на паратиреоидния хормон се увеличава. Въпреки това, повишено ниво на паратиреоидния хормон не може да нормализира концентрацията на калциеви йони в кръвната плазма поради нарушаване на синтеза на калцитриол и намаляване на калциевата абсорбция в червата. Наред с хипокалциемия, често се наблюдава хиперпастромия. Пациентите развиват скелетно увреждане (остеопороза) поради повишената мобилизация на калций от костната тъкан. В някои случаи (с развитието на аденом или хиперплазия на паращитови жлези) автономната хиперсекреция на паратиреоидния хормон компенсира хипокалциемия и води до хиперкалцемия (третичен хиперпаратироидизъм).

хипопаратиреоидизъм.Основният симптом на хипопаратироидизма, причинен от недостатъчност на паращитовидните жлези, е хипокалцемия. Намаляването на концентрацията на калциевите йони в кръвта може да доведе до неврологични, офталмологични разстройства и разстройства на SSS, както и до привързаност към съединителната тъкан. При пациент с хипопаратична реоза се наблюдава повишаване на невромускулната проводимост, припадъци от тонични конвулсии, конвулсии на дихателните мускули и диафрагмата, ларингоспазъм.

126. Структура, биосинтеза и механизъм на действие на калцитриол. Причини и прояви на рахит

калцитриол

Подобно на други стероидни хормони, калцитриолът се синтезира от холестерол. Действието на хормона е насочено към повишаване концентрацията на калций в кръвната плазма.

Структура и синтез на калцитриол.В кожата, 7-дехидрохолестеролът (провитамин D3) се превръща в непосредствен предшественик на калцитриол - холекалциферол (витамин D3). По време на тази не-ензимна реакция под въздействието на ултравиолетовото облъчване връзката между деветия и десетия въглероден атом в молекулата на холестерола се прекъсва, пръстенът В се отваря и се образува холекалциферол. Така се образува в човешкото тяло повечето от витамин D3, но малко количество от него идва от храната и се абсорбира в тънките черва заедно с други мастноразтворими витамини. В епидермиса холекалциферол се свързва към специфичен витамин D-свързващ протеин (transkaltsiferinom), влиза в кръвния поток и се транспортира до черния дроб, където хидроксилирането на 25 въглероден атом да образуват calcidiol [25-хидроксихолекалциферол, 25 (OH) D3]. В комбинация с протеин, свързващ витамин D, калцидолът се транспортира до бъбреците и се хидроксилира при първия въглероден атом, за да се образува калцитриол [1,25 (ОН)2D3]. Това е 1,25 (ОН)2D3 е активна форма на витамин D3. Хидроксилирането, което се осъществява в бъбреците, е етап, ограничаващ скоростта. Тази реакция се катализира от митохондриалния ензим 1а-хидроксилаза. Паратироидният хормон индуцира ла-хидроксилазата, като по този начин стимулира синтеза на 1,25 (ОН)2D3. Ниската концентрация на фосфати и Ca2 + йони в кръвта също ускорява синтеза на калцитриол, като калциевите йони действат индиректно през паратиреоидния хормон. При хиперкалцемия, активността на 1а-хидроксилазата намалява, но активността на 24а-хидроксилазата се увеличава. В този случай производството на метаболит 24,25 (ОН)2D3, който вероятно има биологична активност, но ролята му не е окончателно изяснена.

Механизъм на действие на калцитриол Калцитриолът има ефект върху тънките черва, бъбреците и костите. Подобно на другите стероидни хормони, калцитриолът се свързва с вътреклетъчния рецептор на целевата клетка. Комплексно хормон рецептор, който взаимодейства с хроматин и индуцира транскрипция на структурния ген, Полученото синтезирани протеини, които медиират действието на калцитриол. Например, в чревните клетки калцитриол индуцира синтеза на Са2 + -perenosyaschih протеини, които осигуряват абсорбция на калций и фосфат от чревния лумен в чревните епителни клетки, и по-нататъшно транспортиране на кръвните клетки, при което концентрацията на калциеви йони в извънклетъчната течност се поддържа, необходими за минерализирането на органичната матрица на костната тъкан. В бъбреците калцитриолът стимулира реабсорбцията на калциеви и фосфатни йони. С недостига на калцитриол разстрои образуването на аморфен калциев фосфат и хидроксиапатит кристали в органичен матрица на костта, което води до развитието на рахит и остеомалация. Също така беше установено, че при ниски концентрации на калциеви йони калцитриол насърчава мобилизация на калций от костите.

Рахит - болестта на детската възраст, свързана с недостатъчна минерализация на костната тъкан. Нарушаването на костната минерализация е следствие от дефицита на калций. Рахитите могат да бъдат причинени от следните причини: липса на витамин D3 в диетата, нарушение на абсорбцията на витамин D3 в тънките черва, синтез на прекурсори kaltsitriGola намаляване поради недостатъчното излагане на слънчева светлина, дефект 1α-хидроксилаза, дефицит на калцитриол рецептор в целевите клетки. Всичко това води до намаляване на чревната абсорбция на калций и намалява неговата концентрация в кръвта, стимулиране на отделянето на РТН, и следователно мобилизация на калций от костите. Рахитите са засегнати от костите на черепа; Тошкът заедно със гръдната кост се простира напред; тръбните кости и ставите на ръцете и краката са деформирани; Увеличава и изпъква корема; двигателното развитие се забавя. Основните начини за предотвратяване на рахит - правилното хранене и достатъчно ухание.

127. Структурата и секрецията на кортикостероиди. Промени в катаболизма при хипо- и хиперкортизъм.

Хормоните на надбъбречната кора (кортикостероиди).В надбъбречната кора се синтезират повече от 40 различни стероида, които се различават по структура и биологична активност. Биологично активните кортикостероиди са групирани в 3 основни класа, в зависимост от преобладаващия им ефект.

глюкокортикоиди,C21-Стероидите играят важна роля в адаптирането към стреса. Те имат различни ефекти, но най-важното е стимулирането на глюконеогенезата. Основният човешки глюкокортикоид е кортизол.

минералкортикоидната,C21-стероиди, са необходими за поддържане нивата на Na + и K +. Най-активният хормон от този клас е алдостерон.

андрогени - C19-стероиди. В надбъбречната кора се образуват андрогенни прекурсори, от които най-активен е дехидроепиандростерон (DEA), а слабият е андростендион. Най-мощният андрогенен надбъбречен тестостерон се синтезира в надбъбречната жлеза в малко количество. Тези стероиди се превръщат в по-активни андрогени извън надбъбречните жлези. Тестостеронът в малки количества може да се превърне в надбъбречни жлези в естрадиола. Но нормалното производство на тези хормони от надбъбречните жлези не играе съществена роля.

Биосинтеза и метаболизъм на кортикостероиди. Един общ прекурсор на кортикостероидите е холестеролът.В митохондриите холестеролът се превръща в прегненолон с участието на хидроксилаза, принадлежаща към групата на цитохромите Р450. Цитохром Р450, разделяща странична верига, е локализирана във вътрешната мембрана на митохондриите. Отцепването на страничната верига на холестерола включва две реакции на хидроксилиране: един на С22, другият по C20. Последващото разцепване на шест-въглеродния фрагмент води до образуването на С21-стероид - прегенелон. Допълнителна трансформация на прегненолон се извършва под действието на различни хидроксилази, включващи молекулярен кислород и NADPH, както и дехидрогенази, изомерази и лиази. Тези ензими имат различна вътрешна и междуклетъчна локализация. В надбъбречната кора има 3 вида клетки, които образуват 3 слоя или зони: гломеруларен, сноп и мрежести. Кой стероид ще бъде крайният продукт, зависи от множеството ензими в клетката и последователността от реакциите на хидроксилиране. Например, ензимите, необходими за синтеза на алдостерон, присъстват само в клетките на гломерулната зона и ензимите за синтез на глюкокортикоиди и андрогени са локализирани в сноп и ретикуларни зони.

Пътят на биосинтеза на кортизола.Кортизолът се синтезира от холестерол, който произлиза главно от кръвта в състава на LDL или се синтезира в клетки от ацетил-СоА. Значителна част от холестероловите естери се натрупват в цитозола на клетките в липидните капчици. Под въздействието на ACTH се активира специфична естераза и свободният холестерол се транспортира до митохондриите.

Синтезът на кортизол започва с превръщането на прегненолон в прогестерон. Тази реакция се осъществява в цитозолните клетки на фасцикуларната зона на надбъбречната кора, където прегененонът се транспортира от митохондриите. Реакцията катализира 3-β-хидроксистероидна дехидрогеназа. В мембраните на ER при участието на 17-а-хидроксилаза се прогестероновото хидроксилиране на С17 с образуването на 17-хидроксипрогестерон. Същият ензим катализира превръщането на прегненолон в 17-хидроксипрепенелолон, от който освен това с участието на 17,20-лиаза, двукаменната странична верига може да бъде разцепена до образуване на С19-стероид - дехидроепиандростерон. 17-хидроксипрогестерон служи като прекурсор на кортизола, а дехидроепиандростеронът е прекурсор на андрогените. Освен това, 17-ОН-прогестерон се хидроксилира с 21-хидроксилаза (Р450-C21), локализиран в ER мембраната и преобразуван в 11-деоксикортизол, който се прехвърля във вътрешната мембрана на митохондриите, където се хидроксилира с участието на цитохром Р450 C11 с образуването на кортизол. Скоростта на синтеза и секрецията на кортизола се стимулира в отговор на стрес, травма, инфекция, намаляване на концентрацията на глюкозата в кръвта. Увеличаването на концентрацията на кортизол потиска синтеза на кортиколиберин и ACTH чрез механизма на отрицателна обратна връзка.

Sintezmineralokortikoidovв клетките на гломерулната зона на надбъбречната кора се започва и с превръщането на холестерола в прегненолон и след това до прогестерон. Прогестеронът се хидроксилира първо в С21 с образуването на 11-деокси кортикостерон. Следващото хидроксилиране настъпва в С11, което води до образуването на кортикостерон, който има слабо експресирана глюкокортикоидна и минералкортикоидна активност. зона гломерулоза клетки на 17-α-хидроксилаза е отсъстват, но митохондриална 18-хидроксилаза, с участието на хидроксилиран кортикостерон и след това дехидратиран до образуване на алдехидна група при С18. Основният стимул за синтеза на алдостерон е ангиотензин II

Транспортиране на кортикостероиди.Кортизолът в кръвната плазма е в комплекс с а-глобулин транскортин и в малко количество в свободна форма. Синтезът на транскортин се осъществява в черния дроб и се стимулира от естрогени. T1/2 кортизолът е 1,5-2 часа. Несвързаният или свободният кортизол е около 8% от общото количество хормон в плазмата и е биологично активна фракция. Алдостеронът няма специфичен транспортен протеин, но образува слаби връзки с албумина.

Катаболизъм на хормоните на надбъбречната корасе проявява главно в черния дроб. Има реакции на хидроксилиране, окисляване и намаляване на хормоните. Продуктите с катаболизъм кортикостероиди (с изключение на кортикостерон и алдостерон) се екскретират в урината под формата на 17-кетостероиди, образувани в резултат на разцепването на страничната верига. Тези метаболични продукти се екскретират главно под формата на конюгати с глюкурони и сярна киселина. 17-Окси и 17-кетостероиди също се образуват при катаболизма на половите хормони, които имат С17хидрокси или кето група. При мъжете, 2/3 кетостероиди се образуват от кортикостероиди и 1/3 от тестостерона (общо 12-17 mg / sug). При жените 17-кетостероиди се формират основно поради кортикостероиди (7-12 mg / ден). Определянето на 17-кетостероидите в урината дава възможност да се оцени както количеството глюкокортикоиди, секретирано от надбъбречната кора, така и функцията на надбъбречните жлези.

Биологични функции на кортикостероидите се различават в широк диапазон от влияния върху метаболитните процеси и се обсъждат подробно в съответните раздели. Най-важният фактор в механизма на действие на кортикостероидите е тяхното взаимодействие със специфични рецептори, разположени в цитозола на клетката или в ядрото. Регулирането на вътреклетъчните процеси под въздействието на кортикостероидните хормони се проявява в промяна в количеството протеини, обикновено ключови ензими на метаболизма, чрез регулиране на транскрибцията на гените в прицелните клетки.

Ефект на глюкокортикоидите върху междинния метаболизъм се свързва със способността им да действат координирано върху различни тъкани и различни процеси, както анаболни, така и катаболни. Кортизолът насърчава образуването на глюкоза в черния дроб, увеличаване на глюконеогенезата и едновременно увеличаване на скоростта на освобождаване на аминокиселини - глюконеогенеза субстрати от периферните тъкани. В черния дроб, той индуцира синтеза на кортизол катаболитни ензими на аминокиселини (аланин, триптих-fanpirrolazy и тирозин и ключов ензим на глюконеогенезата - фосфо-enolpiruvatkarboksikinazy). Освен това, кортизол стимулира синтеза на гликоген в черния дроб и инхибира поемането на глюкоза от периферните тъкани. Този ефект на кортизола се проявява главно при гладуване и инсулинов дефицит. При здрави хора тези ефекти на кортизола са балансирани с инсулин. Прекомерни количества кортизол стимулира липолизата и липогенезата в крайниците към други части на тялото (лицето и тялото). В допълнение, глюкокортикоидите подобряват липолитичното действие на катехоламините и растежния хормон. Ефектът на глюкокортикоиди върху метаболизма на протеини и нуклеинови киселини, проявяват по два начина: кортизол в черния дроб предимно упражнява анаболен ефект (стимулира синтеза на протеини и нуклеинови киселини). В мускулите, мастната и лимфоидни тъкани, кожата и костите кортизол инхибира синтеза на протеини, РНК и ДНК и стимулира гниене РНК и протеини. При високи концентрации на глюкокортикоиди потискане на имунната реакция на лимфоцити причиняват смърт и инволюция на лимфоидната тъкан; инхибиране на възпалителната реакция, намаляване на броя на циркулиращите левкоцити и също индуцира синтеза lipokortinov които инхибират фосфолипаза2, като по този начин се намалява синтеза на медиатори на възпалението - простагландини и левкотриени. Високата концентрация на глюкокортикоиди причинява инхибиране на растежа и разделянето на фибробласти, както и синтеза на колаген и фибронектин. За хиперсекреция на глюкокортикоиди, изтъняване на кожата, лошо заздравяване на рани, мускулна слабост и мускулна атрофия са типични. Глюкокортикоидите участват във физиологичен отговор на стрес, свързан с травма, инфекция или хирургия. В този отговор катехоламините са предимно замесени, но в много случаи се изисква глюкокортикоидите да проявяват своята максимална активност.

минералкортикоиднатастимулиране на реабсорбцията на Na + в дисталните сплетени тубули и събирането на тубули на бъбреците. В допълнение, те подпомагат секрецията на К +, NH4 + в бъбреците, както и в други епителни тъкани: потни жлези, чревна лигавица и слюнчените жлези. При хората алдостеронът е най-активният минералкортикоид.

Промени в метаболизма с хипо- и хиперфункция на надбъбречната кора.Болестите на надбъбречната кора се проявяват като симптоми на хипо- и хиперпродукция на хормони. По-голямата част от клиничните прояви на надбъбречната недостатъчност се дължат на недостиг на глюкокортикоиди и минералкортикоиди.

Остра бъбречна недостатъчност е основна заплаха за живота, той е придружен от декомпенсация на всички видове обмен и адаптация процеси. Той се проявява в съдов колапс, остра адуламия, загуба на съзнание. Това състояние се дължи на метаболитни нарушения на електролити, което води до загуба на йони Na ​​+ и Cl - в урината, дехидратация поради загуба на екстрацелуларната течност, повишаване на нивото на К в серум + в извънклетъчната течност и клетки, които могат да доведат до нарушена контрактилитета на миокарда, Промени в въглехидратния метаболизъм проявяват в намаляване на кръвната захар, намаляване на гликоген в черния дроб и скелетната мускулатура. Остра липса на функция на надбъбречната кора може да се дължи на декомпенсация на хронични заболявания, както и развива при пациенти, лекувани дългосрочни глюкокортикоидни лекарства за не ендокринни заболявания, такива като инфекциозни и алергични заболявания. В резултат на продължителна употреба на глюкокортикоиди инхибира функцията на атрофия на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната развива и клетки от надбъбречната кора. Острите премахвания на хормоналните лекарства могат да бъдат придружени от остра надбъбречна недостатъчност (така нареченият синдром на "анулиране").

Първична надбъбречна недостатъчност (болест на Адисън)се развива в резултат на поражение на надбъбречната кора чрез туберкулозен или автоимунен процес. Основните клинични прояви са изразени в загуба на тегло, обща слабост, загуба на апетит, гадене, повръщане, понижено кръвно налягане и типичен за първична надбъбречна недостатъчност giperpigmentatsyi кожата ( "бронз заболяване"). Причината за хиперпигментация - увеличено производство на РОМС - прекурсор на АСТН и меланоцит-стимулиращ хормон.

Вторична надбъбречна недостатъчностможе да се развие с дефицит на ACTH, което от своя страна може да бъде последица от тумор или инфекция на хипофизната жлеза. При вторична надбъбречна недостатъчност, за разлика от болестта на Адисън, няма хиперпигментация.

С вродена надбъбречна хиперплазиясинтезът на кортизол се нарушава. В 95% от случаите с тази патология се открива дефект на 21-хидроксилаза (по-рядко 11-хидроксилаза). Намаляването на производството на кортизол е придружено от повишаване на секрецията на ACTH, акумулирането на междинни продукти на синтеза на кортикостероиди, по-специално на андрогенните прекурсори.

Излишъкът от андрогени води до увеличаване на растежа на организма, ранното сексуално съзряване при момчетата и развитието на мъжките сексуални характеристики при момичетата (адреногенитален синдром).

При частичен дефицит на 21-хидроксилазата при жените, менструалният цикъл може да бъде нарушен.

Хиперпродукция на глюкокортикоиди (хиперкортикоидизъм)може да бъде следствие от повишаване на нивото на ACTH в туморите на хипофизата (Болест на Isenko-Cushing)тумори и други клетки (бронхиална, тимус, панкреас), произвеждащи kortikotropinpodobnye вещества или излишък синтеза на кортизол при хормонално-активни тумори на надбъбречната кора (Синдром на Isenko-Cushing).

С хиперкортизъм хипергликемия и намаляване на глюкозния толеранс поради стимулиране на глюконеогенезата"стероиден диабет"), Повишена протеин катаболизъм, намаляване на мускулите, изтъняване на кожата, остеопороза, инволюция на лимфоидната тъкан. Характерен особен преразпределение на мастните натрупвания ( "луна лице", изпъкнали корема). Хипернатремия, хипертония, хипокалемия, причинени някои кортизол минералокортикоиден активност, която се проявява от неговия izbytke.ttDlya определи основната причина на Кушинг, освен определяне на АСТН в кръвната плазма, изпитванията употреба с високи дози от синтетичен глюкокортикоид дексаметазон (структурна кортизол аналог). Дексаметазон инхибира секрецията на АСТН с отрицателна обратна връзка механизъм заболяване svyazi.iDlya Кушинг характеризира с намалени концентрации на кортизол след дексаметазон използва повече от 50%. Липсата на отговор на дексаметазон може да показва наличието или надбъбречните тумори vnegipofizarnoy АСТН секреция.

128. Регулиране на синтеза на хормонална секреция чрез принципа на обратна връзка.

Поддържането на нивото на хормоните в тялото осигурява механизъм за отрицателна реакциякомуникация. Промяната в концентрацията на метаболити в целевите клетки чрез механизма на отрицателна обратна връзка инхибира синтеза на хормони, действащи върху жлезите с вътрешна секреция или хипоталамуса. Синтезът и секрецията на тропичните хормони се подтискат от хормоните на ендокринните периферни жлези. Такива обратни цикли действат при регулирането на хормоните на надбъбречните жлези, щитовидната жлеза и половите жлези.

Схема на взаимовръзка между регулаторните системи на тялото. 1 - синтеза и секрецията на хормоните се стимулира от външни и вътрешни сигнали; 2 - сигналите върху невроните влизат в хипоталамуса, където стимулират синтеза и секрецията на освобождаващи хормони; 3 - освобождаващи хормони стимулират (либрини) или инхибират (статини) синтеза и секрецията на тройните хормони. 4 - тройните хормони стимулират синтеза и секрецията на хормоните на периферните ендокринни жлези; 5 - хормоните на ендокринните жлези влизат в кръвния поток и взаимодействат с целевите клетки; 6 - промяната в концентрацията на метаболитите в целевите клетки чрез механизма на отрицателна обратна връзка потиска синтеза на хормоните на ендокринната жлеза и хипоталамуса; 7 - синтеза и секрецията на тройните хормони се подтиска от хормоните на жлезите с вътрешна секреция; ⊕ - стимулиране синтеза и секрецията на хормоните; - Потискане на синтеза и секрецията на хормоните (отрицателна обратна връзка).

129. Сексуални хормони: структура, влияние върху метаболизма и функцията на половите жлези, матката и млечната жлеза.

Хормони на секс - Стероидни хормони, които определят сексуалната диференциация при хора и животни в ембрионалния период, естеството на вторичните полови белези, функционалната активност на репродуктивната система и формирането на специфични поведенчески реакции. Те засягат много междинни обменни процеси, метаболизъм на вода и сол, както и състоянието на адаптивните системи на тялото. Сексовите хормони включват андрогени, естрогени и прогестини.

андрогени - мъжки полови хормони, андростаннови производни, синтезирани предимно в тестисите; в надбъбречната кора и яйчниците се образуват множество андрогени. Най-активният андроген тестостерон в химическата му структура е стероид. Андроген биосинтеза е поредица от последователни реакции на ензимната холестерол. Основната физиологичен регулатор на секрецията на андрогени е лутеинизиращ хормон, взаимодейства със специфична tsitoretseptorami. Андрогените с кето група (CO група) при С17 са комбинирани в група на 17-кетостероиди. В черния дроб, андрогени конюгирани със сярна или глюкуронова киселина, за да образуват конюгати (сдвоен съединение), които се екскретират в урината. Кръвта се съдържа под формата на комплекси с липопротеини, отчасти под формата на свободни глюкурониди или сулфати. Тестостеронът се образува в тестисите, яйчниците и надбъбречните жлези. Той се произвежда в тестисите Лайдиговите клетки главно в яйчниците - капсулните клетки на яйчниковите фоликули, както и чревна тъкан в мозъчната кора. Образуваната mgtestosterona 4-7 дневно възрастен мъжки и около 0.5 мг - надбъбречната. Яйчниците и надбъбречните жлези на възрастни жени произвеждат около 0.5 mgtestosterona на ден. Основната маса на тестостерон циркулира в кръвта е под формата на комплекс със специфичен транспортен протеин - testosteronestradiolsvyazyvayuschim глобулин (TEBG). Свързаният с тестостерон тестостерон не е податлив на метаболитни промени. Свързването TEBG тестостерон служи като един от факторите, които определят скоростта на метаболитния клирънс. Метаболитно превръщане на тестостерон в черния дроб, бъбреците, червата, белите дробове, кожата и други органи. Специално място в метаболизма му принадлежи на трансформациите в целевите тъкани. За метаболитно превръщане на тестостерон в прицелните тъкани, характеризиращи се с 5а-редуктаза реакции, в резултат на образуваната 5а-дихидротестостерон. Този процес е съществена стъпка в биологичния ефект на тестостерона, защото 5а-дихидро форма се свързва с рецептори върху целевите тъкани, 5а-дихидротестостерон е по-андрогенна активност от тестостерон, във връзка с които някои изследователи смятат тестостерон като прохормон. Биологичното действие на тестостерона най-специално в прицелните тъкани, в които е селективно натрупване. Тестостерон рецептори са намерени в клетки на семенните каналчета, в епидидима, простата, семенните мехурчета, хипоталамуса, матката, яйчниковите фоликули при определени етапи на тяхното развитие. Андрогенна активност на тестостерона е показано в утробата, когато той dekretiruemy тестиси плода осигурява сексуалната диференциация на хипоталамуса, както и формирането на вътрешни и външни полови органи на мъжки тип. По време на пубертета, тестостерон под влиянието на половите органи се формира и развитието на вторични полови белези. В репродуктивен период, тестостерон стимулира определени етапи от сперматогенезата и поддържа сексуалната активност. При жените тестостерон проявява специфичен ефект върху процесите на биосинтез в матката клетки, както и засяга развитието на яйчниковите фоликули. Тестостеронът има силен анаболен ефект, свързана със стимулиране на синтеза на протеини, което се проявява в фенотип на образуване. Намалена секреция при мъже с хипогонадизъм влияе на образуването на външните гениталии, развитието на вторични полови белези и сперматогенезата. Клиничните симптоми на хипогонадизъм, до голяма степен се определя от степента на дефицит на тестостерон и етапите на онтогенезата, което е извършено нарушение. При жените, тестостеронът секреция увеличи надбъбречните жлези (надбъбречната синдром, вирилизиращ ефект надбъбречните тумори) или овариектомирани (вирилизиращ ефект овариални тумори, яйчниците sclerocystic) води до нарушаване генеративен функция на яйчниците, както и вирилизация.

естрогени са производни на естрана, С18-стероиди с ароматен пръстен, фенолна хидроксилна група при С3 и кетогрупа или хидроксил при С17. Биосинтезата на естрогени като биохимичен процес е ароматизацията на С19-стероиди, катализирани от комплекс от ензими, локализирани в микрозоми. При жени в детеродна възраст по-голямата част от естрогените се синтезират в яйчниците, които съдържат узрял фоликул или жълто тяло. Синтезът на естрогени във фоликула се определя от взаимодействието на две структури, произвеждащи стероиди на гранулиран слой и tekakletok. В последното, под регулиращото влияние на лутеинизиращия хормон, синтезата на С19-стероиди - андрогени, които се преместват в гранулиран клетъчен слой, където процесът на ензимно превръщане и ароматизация в естрогени под контрола на FSH. Синтезът на естрогени в узряване на фоликулите е един от основните фактори, които определят функцията на хипофизната-яйчниците система, както е повишаване на концентрацията на естроген в кръвта фаза предизвиква растеж на предварително овулационен фоликул и освобождаване на лутеинизиращ фоликулостимулиращ хормони, които са необходими за завършване на процеса на зреене и овулацията вторичен фоликул. Биосинтеза на естрогени чрез ароматизиране19-Стероидите се появяват не само в жлезите с вътрешна секреция, които произвеждат стероиди, но и в много тъкани на тялото (мастна тъкан, мускули, черен дроб, бъбреци и др.). В кръвта естрогените са предимно под формата на комплекси с транспортни протеини. Образуването на такива комплекси служи като един от факторите, регулиращи биологичната активност и интензивността на обмяната на естрогени. Основното направление на метаболизма на естрогени е хидроксилирането на стероидното ядро ​​на техните молекули в различни позиции. Посоката на метаболизма на естрогените е повлияна от редица фактори. По този начин интензитетът С16-хидроксилирането се увеличава с повишаване на телесното тегло, чернодробна дисфункция, намаляване на концентрацията на тиреоидни хормони в кръвта. Метаболизмът на естрогените се проявява в прицелните органи, бъбреците, кожата, еритроцитите и т.н., но централната роля в този процес принадлежи на черния дроб. Естрогените, циркулиращи в черния дроб, се метаболизират в него и навлизат в стомашно-чревния тракт с жлъчка. В същото време част от естрогена се абсорбира обратно в кръвта, подложена на реактивация. В черния дроб се образуват водоразтворими конюгати на естрогени и техните метаболити с глюкуронова и сярна киселина. Интерактивно-чернодробният цикъл и процесите на активиране - инактивирането на естрогени са механизми, които регулират техния метаболизъм и екскреция от организма. Нарушението на тези механизми обяснява появата на хиперерегенезия при мъже с цироза на черния дроб. Естрогените и техните метаболити се екскретират в урината и изпражненията. Физиологичният ефект на естрогените се определя от тяхното взаимодействие с рецепторите на прицелните клетки. Рецепторите за естроген-компетентни клетки имат неравни афинитет към различни естествени и синтетични естрогени. По този начин, свързването на естрадиол-висока от sinestrola (geksestradiola), естрон, естриол (в низходящ ред), която съответства на биологичната активност на тези естрогени срещу прицелните клетки. Основният биологичен ефект на естрогените е тяхното влияние върху образуването и функционирането на женските полови органи. Естрогенът води до увеличаване на матката се дължи на ръста на стромата и миометриума ендометриум, естрогени, извършени съдова система и растежа на ендометриума жлези него. По време на менструалния цикъл под влиянието на промените в нивата на естроген секреция срещащи морфологични промени на лигавицата на матката и вагиналния епител. Под контрола на естрогена са някои от ключовите етапи на цикъла на яйчниците: те диференциално засяга чувствителността на гранулиран клетъчен слой и tekakletok на лутеинизиращ хормон и фоликул-стимулиращ хормон. Естрогените участват във формирането на вторични полови белези, имат модулиращ ефект върху различни структури на хипоталамуса, които по-специално се изразяват в образуването на специфично сексуално поведение. Важна роля играят естрогените в регулирането на функциите на млечната жлеза и върху метаболизма на мазнините, метаболизма в костната тъкан и кожата и системата от мононуклеарни фагоцити.

Прогестините. Жълтото тяло на яйчниците, надбъбречната кора, тестисите и плацентата синтезират стероидния хормон прогестерон, който се отнася до С21 стероидите. Образуването на прогестерон в яйчниците извън бременността се регулира от лутеинизиращия хормон, а при бременност - от хорионния гонадотропин. Механизмът на действие на прогестерона е същият като този на всички стероидни хормони. Този хормон взаимодейства със специфични цитоплазмени протеинови рецептори, образувайки комплекс, който се транспортира до ядрото на клетката и активира някои хроматинови структури. В резултат се стимулира синтеза на специфични протеини и се променя функционалното състояние на целевите органи. Прогестеронът участва в регулирането на цикличната трансформация на ендометриума. Под негово влияние има секреторна трансформация на ендометриума в лутеалната фаза на менструалния цикъл, както и функционални промени във фалопиевите тръби, влагалището и епитела на млечните жлези. Една от основните физиологични функции на прогестерона е инхибирането на контрактилната функция на миометриума, особено по време на бременност. Намаляването на секрецията на прогестерон в жълтото тяло (извън бременността) води до недостатъчност на лутеалната фаза на менструалния цикъл и до по-ниска секреторна трансформация на ендометриума.

130. HGH, структура, функции.

Растежен хормон (растежен хормон) - се образува пептиден хормон в соматотропните клетки на аденохипофизата. Молекулата STH се състои от 191 аминокиселинни остатъка (осем остатъка по-малко от пролактиновата молекула) и за разлика от пролактина не съдържа три, но два вътремолекулярни дисулфидни моста

Растежният хормон соматотропин призова за които при деца и юноши и млади хора все още не са затворени зони за растеж в костите причинява значително ускорение линеен (дълга) растеж, главно поради растежа на дългите тръбни кости на крайниците. Соматотропин има силен анаболен и анти-катаболен ефект, повишава синтеза на протеини и забавя неговото разтваряне, както и помага за намаляване на подкожните мастни депозити, повишаване на горене на мазнини и увеличаване на съотношението на мускулна маса към мазнини. Освен това, соматотропин участва в регулацията на въглехидратния метаболизъм - причинява подчертано повишаване на ниво на кръвна глюкоза и е на contrainsular хормони, инсулин антагонисти на действието на въглехидратния метаболизъм. Описан също неговото действие на островни клетки на панкреаса, имуностимулиращи ефект, увеличаване калциев абсорбция и костната тъкан. Много ефекти на растежен хормон причинява директно, но значителна част от своя ефект се медиира от инсулин-подобни растежни фактори.

131. Метаболизъм на ендогенни и чужди токсични вещества: реакции на микрозомално окисляване и реакция на конюгиране с глутатион, глюкуронова киселина, сярна киселина.

Неутрализирането на повечето ксенобиотици възниква чрез химическа модификация и продължава в 2 фази. В резултат на тази поредица от реакции ксенобиотиците стават по-хидрофилни и се екскретират в урината. Веществата, които са по-хидрофобни или имат голяма молекулна маса (> 300 kD), се екскретират по-често с жлъчка в червата и след това се отстраняват с изпражнения. Системата за детоксификация включва разнообразие от различни ензими, под действието на които практически всеки ксенобиотик може да бъде модифициран. Микрозомни ензими катализират реакции C-хидроксилиране, N-хидроксилиране О-, N, S-деалкилиране, окислително деаминиране, сулфоксидиращо и епоксидиране. В мембраните на ER на почти всички тъкани се локализира системата на микрозомно окисление (монооксигеназно окисление). В експеримента, разпределението на клетка ER мембрана разделя на части, всяка от които образува затворен флакон - микрозоми, оттам и името - микрозомален окисление. Тази система осигурява първата фаза на неутрализиране на повечето хидрофобни вещества. При метаболизма на ксенобиотиците могат да участват ензими на бъбреците, белите дробове, кожата и стомашно-чревния тракт, но те са най-активни в черния дроб. Към групата микрозомални ензими са включени специфични оксидази, различни хидролази и ензими на конюгиране. Втората фаза - реакцията на конюгиране, което доведе до чуждо вещество модифициран ензим sisgemami ER се свързва към ендогенни субстрати - глюкуронова киселина, сярна киселина, глицин, глутатион. Полученият конюгат се отстранява от тялото.

Микрозомно окисление.Микрозомални оксидази - ензими, локализирани в мембрани с гладка ER, функциониращи в комбинация с два екте-митохондриални СРЕ. Ензими, катализиращи редукцията на един атом от молекулата О2 с образуването на вода и включването на друг кислороден атом в окисляващото се вещество се наричат ​​микрозомални оксидази със смесена функция или микрозомални моно-оксигенази. Оксидацията, включваща моноксигенази, обикновено се изследва при използване на микрозомни препарати.

Основни ензими на микрозомалните електронни транспортни вериги. Микрозомният сигема не съдържа протеинови компоненти, разтворими в цитозола, всички ензими са мембранни протеини, чиито активни центрове са локализирани на цитоплазмената повърхност на ER. Сигемата включва няколко протеина, които съставят веригите за електронен транспорт (CPE). В ER има две такива вериги, първата се състои от два ензима - NADPH-P450 редуктаза и цитохром Р450, втората включва ензима NADH-цитохром-b5 редуктаза, цитохром b5 и още един ензим - стеароил-СоА десатураза.

Електронна транспортна верига - NADPH-P450 редуктаза - цитохром Р450. В повечето случаи електронният донор (e) за тази верига е NADPH, който се окислява от NADPH-P450 редуктаза. Ензим като протезна група съдържа коензим 2 - flavinadenindi-нуклеотид (FAD) и флавин мононуклеотид (FMN). Протоните и електроните с NADPH преминават последователно към коензимите NADPH-P450 редуктаза. Възстановена FMN (FMNH2) се окислява от цитохром Р450

Цитохром Р450 - хемопротеин, съдържа протетична група от хема и има свързващи места за кислород и субстрат (ксенобиотик). Името цитохром Р450 показва, че абсорбционният максимум на комплекса цитохром Р450 е в областта на 450 nm. Окислен субстрат (донор на електрони) за NADH-цитохром b5 -редуктаза - NADH (виж схемата по-горе). Протони и електрони с NADH превключвател към коензим редуктазата FAD, следващият електронен акцептор е Fe3 + цитохром b5. Цитохром b5 в някои случаи може да бъде донор на електрони (e) за цитохром Р450 или за стеароил-СоА десатураза, която катализира образуването на двойни връзки в мастните киселини чрез прехвърляне на електрони в кислород за образуване на вода.

NADH-цитохром b5 редуктаза -протеин с двоен домен. Глобуларният цитозолен домен свързва протезната група - FAD коензим, а единствената хидрофобна "опашка" фиксира протеина в мембраната.

Цитохром b5- хете-съдържащ протеин, който има домен, локализиран на повърхността на ER мембраната и къс "закотвен" липиден двуслоен спирален домен.

NADH-цитохром b5 -редуктаза и цитохром b5, които са "закотвени" протеини, не се фиксират стриктно на определени части от ER мембраната и следователно могат да променят локализацията си.

Функционирането на цитохром Р450. Известно е, че молекулярният кислород в триплетното състояние е инертен и не е в състояние да взаимодейства с органични съединения. За да се направи реактивен кислород, е необходимо да се превърне в синглет, като се използват ензимни системи за намаляване. Сред тях е моно-оксигеназа сигема, съдържаща цитохром Р450. Свързване в активния център на цитохром Р450 липофилното вещество RH и кислородната молекула увеличава окислителната активност на ензима. Един кислороден атом отнема 2 e и преминава във форма 0 2-. Електронният донор е NADPH, който се окислява от NADPH-цитохром Р450 редуктаза. О2 взаимодейства с протони: O 2 + 2H + H2О, и се образува вода. Вторият атом на кислородната молекула е включен в субстрата RH, образувайки хидроксилната група на R-OH субстанцията. Общото уравнение на реакцията на хидроксилирането на веществото RH с ензимите на микрозомалното окисление:

RH + O2 + NADPH + Н + - ROH + Н2O + NADP +.

Субстрати Р450 могат да бъдат много хидрофобни вещества като екзогенни (лекарства, ксенобиотици) и ендогенни (стероиди, мастни киселини и др.). Така, в резултат на първата фаза на неутрализация, включваща цитохром Р450 има модификация на веществата с образуването на функционални групи, които увеличават разтворимостта на хидрофобното съединение. В резултат на модификацията, молекулата може да загуби своята биологична активност или дори да образуват по-активно съединение от веществото, от което е образувана.

Свойства на микрозомалната оксидационна система. Най-важните свойства на микрозомалните оксидационни ензими: широка субстратна специфичност, която позволява да се неутрализира голямо разнообразие от структурни субстанции и регулиране на активността чрез механизма на индукция.

Участие на трансфери в реакции на конюгиране.Всички ензими, които функционират във втората фаза на неутрализиране на ксенобиотици, се отнасят към класа трансферази. Те се характеризират с широка субстратна специфичност.

UDP-глюкуронил трансфераза

Локализирани главно в ER-уридин дифосфат (UDP) -glyukuroniltransferazy глюкуронова киселина остатък прикрепен към молекулата на веществото, оформен в окисляването на микрозомален.

Най-общо, реакцията, включваща UDP-глюкуронил трансферазата, е написана, както следва:

сулфотрансферазата

Цитоплазмените сулфотрансферази катализират реакцията на конюгиране, при която сярна киселина (-SO3Н) от 3'-фосфоаденозин-5'-фос (FAFS) се присъединява феноли, алкохоли или аминокиселини сулфотрансфераза реакция, включваща обикновено написани като:

ROH + FAF-SO3H = RO-SO3H + FAF.

Ензимите на сулфотрансферазата и UDP-глюкуронилтрансферазата участват в неутрализацията на ксенобиотиците, инактивирането на лекарства и ендогенните биологично активни съединения.

Глутатион трансфераза

Специално място сред ензимите, участващи в отстраняването на ксенобиотици, инактивират нормални метаболити, лекарства, да глутатион (GT). Глутатион функция във всички тъкани и играят важна роля в инактивирането на метаболити притежават: някои стероидни хормони, простагландини, билирубин, жлъчни киселини, липидната пероксидация продукти. Известни са редица изоформи на НТ с различна субстратна специфичност. В клетката НТ се локализира основно в цитозола, но има варианти на ензими в ядрото и митохондриите. GT изисква глутатион (GSH) да работи.

глутатион - Glu-Cis-Gly трипептид (остатъкът от глутаминова киселина е прикрепен към цис-карбоксилната група на радикала).

НТ имат широка специфичност за субстрати, общият брой на която надвишава 3000 HT свързват много хидрофобни вещества и инактивира тях, но химическа модификация, включваща glugationa изложени само тези, които имат полярна група. Това означава, субстратите са вещества, които, от една страна, имат електрофилен център (например, ОН група), и от друга страна - хидрофобната зона. Неутрализация, т.е. химическата модификация на ксенобиотиците с участието на НТ може да се осъществи по три различни начина:

  • чрез конюгиране на субстрат R с глутатион (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • в резултат на нуклеофилно заместване:

RX + GSH → GSR + HX,

  • възстановяване на органични пероксиди до алкохоли:

R-HC-0-OH + 2 GSH-R-HC-OH + GSSG + H2О

Дезактивирането на сигма с участието на НТ и глутатион играе уникална роля в образуването на резистентност на организма към различни ефекти и е най-важният защитен механизъм на клетката. По време на биотрансформацията на ксенобиотици при някои хормонални форма тиоетери (конюгати RSG), които след това се превръщат в меркаптани, сред които откриват токсични продукти. Но GSH конюгатите с повечето ксенобиотици са по-малко реактивни и по-хидрофилни от изходните материали и следователно по-малко токсични и по-лесни за отстраняване от тялото. НТ с техните хидрофобни центрове могат да бъдат свързани нековалентно с голям брой ли-профилни съединения (физическа неутрализация), предотвратяващи тяхното въвеждане в липидния слой на мембраните и разрушаване на клетъчните функции. Ето защо НТ понякога се нарича вътреклетъчен албумин. НТ може да бъде ковалентно свързан с ксенобиотици, които са силни електролити. Добавянето на такива вещества е "самоубийство" за НТ, но допълнителен защитен механизъм за клетката.

132. Металотионеин и неутрализиране на тежки метални йони. Протеини от топлинен удар.

металотионеинен - малък, обогатен с цистеин протеин, способен да свързва двувалентни метали. Роля в регулирането на металотионеин състои в клетъчна концентрация на минерали като цинк и мед, както и свързването на токсични тежки метали като кадмий и живак за неговата способност да образуват хелатни съединения с йони на тежки метали. Отравяне организъм клетки се съпровожда с тежки метали поради увеличаване на натрупването на металотионеин ген транскрипция на (в случаите на амплификация култури от този ген са описани клетки, определя тяхната устойчивост на отрови). Геномът на бозайниците съдържа няколко металотионеинови гени, които се различават по своите регулаторни характеристики.

Протеини на топлинен удар Е клас от функционално подобни протеини, чието изражение се повишава, когато температурата се повиши или при други условия, които растат в клетката. Увеличаването на експресията на гените, кодиращи протеини на топлинен шок, се регулира по време на транскрипционния етап. Аварийно увеличаване на експресията на гени, кодиращи протеини на топлинния шок е част от клетъчния отговор на топлинен шок и се дължи главно на топлинен шок фактор (HSF Engl. Топлинен шок фактор). Протеините от топлинен шок се намират в клетките на почти всички живи организми, от бактериите до хората. Високите нива на протеини на топлинния шок в клетката се наблюдава след излагане на различни стресови фактори - инфекции, възпалителни процеси, външни токсини влияния (етанол, арсен, тежки метали), чрез ултравиолетово облъчване, глад, хипоксия, дефицит на азот (в растения) или недостиг на вода. Протеините на топлинен шок се наричат ​​стресови белтъци, тъй като често се наблюдава повишаване на експресията на съответните гени при отговор на стреса.

Точният механизъм, чрез който топлинният шок активира експресията на протеиновите гени на топлинния шок, не е ясен. Въпреки това, някои проучвания предполагат, че активирането на протеини с топлинен шок се случва в необичайно сгънати или повредени протеини.

придружители.Протеините на топлинен шок действат като вътреклетъчни чаперони срещу други протеини. Протеините на топлинен шок играят важна роля в протеино-протеиновите взаимодействия, например, сгъването и сглобяването на сложни протеини, предотвратява нежеланото агрегиране на протеини. Протеините на топлинен шок стабилизират частично сгънатите протеини и улесняват транспортирането им през мембраните в клетката. Някои протеини на топлинен шок се изразяват в малки или умерени количества във всички клетъчни видове на всички живи организми, тъй като те играят ключова роля в съществуването на протеини.

Вътреклетъчни функции.Протеини от топлинен шок се намират в клетките и при не стресови условия, сякаш гледат протеините в клетката. Протеазомите на топлинния шок разполагат със стари протеини в състава на протеазомите и помагат за правилното сгъване на ново синтезираните протеини.

Сърдечно-съдова система. Очевидно протеините от топлинен шок играят важна роля в сърдечно-съдовата система. За топлинен шок протеин hsp90, hsp84, hsp70, Hsp27, hsp20, и алфа-В-кристалин показва ролята на сърдечно-съдовата система. Hsp90 свързва синтетаза ендотелна азотен оксид и гуанилат циклаза, което от своя страна са включени в релаксация на кръвоносните съдове. предаване на сигнала система с помощта на азот оксид повече G протеин киназа фосфорилира малък топлинен шок протеин, hsp20, която участва в отпускане на гладките мускули. Hsp20 изглежда играе важна роля в развитието на гладката мускулатура и предотвратява агрегацията на тромбоцитите, предпазва от апоптоза след исхемичен удар и също има значение за функционирането на мускулите и скелетната мускулатура отговор към инсулин. Hsp27 е основният фосфопротеин в мускулната контракция.

Имунитет. Екстрацелуларните и плазмените мембранно свързани топлинни шокови протеини, и по-специално Hsp70, участват в свързването и представянето на антигени.

133. Токсичност на кислорода: образуване на реактивни кислородни видове (супероксиден анион, водороден прекис, хидроксилен радикал).

Кислородът, необходим за функционирането на СПЕ и много други

Може Би Обичате Про Хормони